31 июля 1959 г. по решению № 422 исполнительного комитета Молодечненского областного Совета депутатов трудящихся был создан Молодечненский областной краеведческий музей. После ликвидации Молодечненской области согласно решения Минского областного Совета депутатов трудящихся от 09.02.1960 № 57 музей был переименован в Минский областной краеведческий музей, с 2001 г. - государственное учреждение "Минский областной краеведческий музей".
Первоначально музей располагался в одноэтажном деревянном здании 1951 г. по ул. Революционной, 125 (ныне – ул. Либаво-Роменская). Начинался практически с нуля. Научные сотрудники во главе с первым директором Г. Н. Павловой заложили основы будущих фондовых сборов.
24 апреля 1964 г. была открыта первая экспозиция, о которой Г. А. Кохановский, известный белорусский ученый, работавший в музее с 1963 по 1982 г. (научный сотрудник, заместитель директора по научной работе, директор), вспоминал: "Это была почти выставка, так как количество экспонатов не превышало 2 тысячи". Последующие изменения стационарной экспозиции произошли в 1979 и в 1984 гг. Все они были построены, как этого требовало время, строго по хронологическому принципу. В начале 1990-х гг. музей пошел по пути создания долгосрочных выставок, при построении которых использовались различные методы: тематико-хронологический, ансамблевый, коллекционный.
В 2006 году музей получил новое здание. Партизанская, 3 в г. Молодечно. К Республиканскому фестивалю-ярмарке работников сельского хозяйства "Дожинки-2011" в этом здании открылась первая постоянная экспозиция, в которой раскрываются самые интересные и значимые события в истории Минщины от древних времен до начала ХХ века.
Основной фонд музея по состоянию на 01.01.2024 насчитывает 52 836 музейных предметов и распределен по 36 фондовым коллекциям. Фонд научно-вспомогательных материалов насчитывает 28 771 единицы хранения.
Каждый год в музее экспонируется более 20 художественных и тематических временных экспозиций из собственных фондов и фондов других учреждений, проводятся разнообразные культурно-образовательные и культурно-просветительские мероприятия.
В разные годы музеям руководили: Г.М.Павлова, В.И.Носов, Г.А.Кохановский, В.А.Лешкович, С.И.Морозов, Т.С.Чабровская, T.Л.Ленкевич, Р.Г.Казанович. С апреля 2019 г. Е.А.Чернецкая.